Patologia Generale

La Patologia Generale studia la malattia dal punto di vista funzionale e strutturale, analizzando come si manifesta attraverso segni clinici (manifestazioni oggettive osservabili dal medico) e sintomi (manifestazioni soggettive descritte dal paziente).

Quando più sintomi si manifestano insieme, parliamo di sindrome, che può essere causata da una singola malattia o da fattori patologici separati.

Le malattie possono essere classificate in:

• Congenite: presenti dalla nascita, di origine genetica o non genetica
• Acquisite: sviluppate dopo la nascita, che possono essere infiammatorie/infettive, traumatiche, neoplastiche, degenerative, metaboliche o immunitarie

Per comprendere come si sviluppa una malattia, è importante considerare l'eziologia (causa della malattia) e i fattori di rischio che predispongono all'insorgenza di determinate patologie.

⚠️ L'agente eziologico può essere sufficiente (da solo causa la malattia), inefficiente (quantitativamente inadeguato) o insufficiente (richiede altri fattori per causare la malattia).

I principali tipi di insulti che possono causare patologie sono:

• Ipossico/Ischemico: mancanza di ossigeno o di apporto sanguigno
• Chimico: avvelenamento o intossicazione
• Infettivo: batteri, virus, funghi
• Fisico: temperature estreme, pressione, corrente elettrica, radiazioni
• Immunologico: mediatori dell'infiammazione, attivazione del complemento, cellule T-citotossiche
• Malnutrizione: carenza o eccesso di nutrienti

Omeostasi e Adattamento Cellulare

L'omeostasi è la tendenza naturale degli organismi viventi a mantenere un equilibrio chimico-fisico interno stabile, nonostante i cambiamenti delle condizioni esterne. Questo equilibrio è mantenuto attraverso meccanismi autoregolatori che coinvolgono:

• Un sensore che capta lo stimolo
• Un centro di integrazione e controllo che interpreta i segnali
• Un meccanismo effettore che produce le risposte necessarie
• Meccanismi a retroazione (feedback)

Quando l'omeostasi è perturbata da stimoli anomali, può verificarsi un danno cellulare, una condizione in cui la cellula non è in grado di svolgere le proprie funzioni fisiologiche né di interagire con le cellule adiacenti.

Il danno cellulare può essere:

• Reversibile: la cellula attiva meccanismi di risposta che ne consentono la sopravvivenza
• Irreversibile: la cellula non riesce ad adattarsi e va incontro a morte

L'omeostasi cellulare è garantita da quattro sistemi di controllo:

1. Omeostasi ionica: mantenuta dall'integrità delle membrane
2. Metabolismo energetico con produzione di ATP
3. Stabilità del genoma: riparazione del DNA danneggiato
4. Sintesi proteica: per il rinnovo delle strutture

💡 La risposta della cellula al danno riflette l'adattamento delle cellule al cambiamento, permettendole di sopravvivere in condizioni avverse.

I più comuni cambiamenti morfologici adattativi sono:

• Atrofia: riduzione delle dimensioni cellulari
• Ipertrofia: aumento delle dimensioni cellulari
• Iperplasia: aumento del numero di cellule
• Metaplasia: cambiamento di un tipo cellulare con un altro più tollerante

Adattamenti Cellulari e Processi Degenerativi

L'atrofia è la riduzione delle dimensioni cellulari con diminuzione della sintesi proteica e aumento della degradazione proteica. Può essere:

• Fisiologica: durante lo sviluppo, nell'utero dopo il parto o nell'invecchiamento
• Patologica: perdita del tono muscolare (atrofia da disuso), perdita dell'innervazione, ridotto apporto ematico, malnutrizione

L'ipertrofia è l'aumento delle dimensioni cellulari dovuto ad un aumento della sostanza cellulare. Può essere:

• Fisiologica: ormonale (utero in gravidanza) o compensatoria (muscolo scheletrico nell'atleta)
• Patologica: compensatoria (miocardio per stenosi aortica)

L'iperplasia è l'aumento del numero di cellule in un organo o tessuto. Può essere:

• Fisiologica: ormonale o compensatoria (rigenerazione epatica)
• Patologica: ormonale, riparazione delle ferite, infezione virale

La metaplasia è un cambiamento reversibile di un tipo cellulare adulto con un altro tipo più tollerante verso cambiamenti specifici. Si distingue in:

• Metaplasia epiteliale: l'epitelio cilindrico viene sostituito da uno squamoso stratificato
• Metaplasia connettivale: il tessuto connettivo assume caratteristiche degli osteoblasti

⚠️ La displasia è una modificazione del fenotipo cellulare con crescita non organizzata, che può rappresentare una condizione pre-cancerosa.

I processi degenerativi sono modificazioni morfologiche successive ad alterazioni biochimiche, caratterizzati dall'accumulo di molecole biologiche come lipidi e proteine, che possono portare a patologie come:

• Lipidosi: accumulo di lipidi (sfingolipidosi, fosfolipidosi)
• Glicogenosi: accumulo di glicogeno
• Steatosi: accumulo intracellulare di lipidi
• Amiloidosi: accumulo di materiale proteico extracellulare ripiegato in β-fibrille

L'Infiammazione

L'infiammazione è la prima linea di difesa dell'organismo contro stimoli esterni. Quando le barriere meccanico-chimiche (cute, muco, flora saprofitica) vengono superate, si innesca una risposta immunitaria innata o infiammazione.

Le cellule coinvolte nel processo infiammatorio sono principalmente i leucociti:

• Granulociti: contengono granuli con sostanze bioattive
  • Eosinofili: attaccano i parassiti (< 5% dei leucociti)
  • Neutrofili: fagocitano batteri e virus $50-70$
  • Basofili: coinvolti nei meccanismi allergici (< 1% dei leucociti)
• Monociti: precursori dei macrofagi
• Linfociti: partecipano alla risposta immune-specifica $20-40$

L'infiammazione è una risposta protettiva dei tessuti al danno con lo scopo di eliminare il fattore patologico e iniziare il processo riparativo. È caratterizzata da:

Sintomi locali:

• Rossore
• Gonfiore
• Calore
• Dolore
• Compromissione funzionale

Manifestazioni sistemiche:

• Febbre
• Ipotensione
• Leucocitosi

💡 L'infiammazione può essere potenzialmente dannosa se persistente o eccessiva.

Si distingue in:

• Infiammazione acuta: risposta immediata con fenomeni vascolo-ematici e partecipazione dei neutrofili
• Infiammazione cronica: di lunga durata, caratterizzata da infiltrazione di monociti e linfociti nei tessuti

L'infiammazione acuta causa:

• Alterazione del calibro vascolare (vasodilatazione)
• Aumento della permeabilità vascolare
• Migrazione dei leucociti dal microcircolo al tessuto (diapedesi)

Mediatori dell'Infiammazione e Processi di Guarigione

I mediatori chimici dell'infiammazione derivano da:

Origine cellulare:

• Mediatori preformati (istamina, serotonina) che inducono vasodilatazione e permeabilità vasale
• Acido arachidonico, presente in tutte le cellule e liberato dai fosfolipidi di membrana, che può produrre prostaglandine, trombossani e leucotrieni

Origine plasmatica:

• Prodotti dal fegato che stimolano l'attivazione del complemento o dei fattori della coagulazione

Altri mediatori importanti:

• Ossido nitrico: gas prodotto dalle cellule endoteliali e dai macrofagi che induce vasodilatazione
• Neuropeptidi: sostanza P (modula il dolore) e neurochinina A (aumenta il tono vascolare)
• Radicali liberi dell'ossigeno: provocano danno endoteliale e hanno attività battericida
• Citochine: piccole molecole proteiche che regolano tutte le fasi del processo infiammatorio
• Chemochine: proteine ad azione chemiotattica per la migrazione dei leucociti

⚠️ L'infiammazione cronica avviene quando la risposta acuta si protrae nel tempo, causando danni tissutali estesi.

Le tre principali cause di infiammazione cronica sono:

1. Infezioni persistenti (tubercolosi, sifilide)
2. Sostanze esogene irritanti (polvere di silice)
3. Malattie autoimmuni (artrite reumatoide, lupus)

Il processo di guarigione delle lesioni tissutali può avvenire per:

• Rigenerazione/risoluzione: il tessuto danneggiato recupera struttura e funzione originale
• Riparazione: il tessuto lesionato riacquista la funzione ma assume una struttura diversa

La riparazione comprende:

1. Reazione infiammatoria
2. Angiogenesi (formazione di nuovi vasi sanguigni)
3. Deposizione e rimodellamento della matrice extracellulare

La guarigione può avvenire per:

• Prima intenzione: ferita non profonda con modesta alterazione
• Seconda intenzione: perdita notevole di tessuto con reazione infiammatoria intensa

Danno Cellulare

Il danno cellulare può essere reversibile o irreversibile in base alla gravità e durata dell'insulto.

Nel danno reversibile si osserva:

• Interruzione della fosforilazione ossidativa con diminuzione della produzione di ATP
• Riduzione della funzione della pompa Na/K con conseguente rigonfiamento cellulare
• Alterazioni strutturali a livello di:
  • Membrana plasmatica: compaiono estroflessioni (blebs)
  • Mitocondri: struttura più tondeggiante con creste meno evidenti
  • Reticolo endoplasmatico: dilatazione delle vescicole e dissociazione dei ribosomi
  • Nucleo: aggregazione della cromatina in zolle

I principali meccanismi del danno irreversibile sono:

1. Deplezione di ATP: compromissione dei processi metabolici cellulari
2. Danno mitocondriale: alterazione della componente lipidica e blocco della catena respiratoria
3. Perdita dell'omeostasi del calcio: attivazione di enzimi calcio-dipendenti (protein kinasi, fosfolipasi, proteasi)
4. Difetti della membrana: degradazione degli acidi grassi polinsaturi dei fosfolipidi
5. Accumulo di aggregati proteici
6. Generazione di radicali liberi dell'ossigeno

💡 Lo stress ossidativo, causato dall'eccessiva produzione di specie radicaliche, è associato a numerose patologie come malattie cardiovascolari, neurodegenerative e cancro.

La morte cellulare può avvenire per:

• Apoptosi: morte programmata che richiede energia, caratterizzata da addensamento del citoplasma, condensazione della cromatina e formazione di corpi apoptotici
• Necrosi: morte accidentale con perdita di ATP, caratterizzata da danno mitocondriale, fuoriuscita degli enzimi lisosomiali e scoppio della cellula
• Autofagia: meccanismo di sopravvivenza in cui avviene la degradazione dei componenti citoplasmatici della cellula

La necrosi tissutale può essere:

• Coagulativa: denaturazione delle proteine con inattivazione degli enzimi
• Caseosa: distruzione degli organuli cellulari
• Colliquativa: degradazione delle proteine da parte degli enzimi proteolitici
• Gangrenosa: rottura completa del tessuto (secca, umida o gassosa)

Immunità

L'immunità è la capacità di resistere alle malattie, in particolare a quelle infettive. Il sistema immunitario è l'insieme delle cellule e dei tessuti responsabili della resistenza alle infezioni, mentre la risposta immunitaria è l'azione coordinata contro gli agenti patogeni.

Le risposte immunitarie si dividono in:

• Risposte umorali: mediate da proteine solubili
• Risposte cellulo-mediate: mediate da cellule specializzate

Il sistema immunitario comprende due tipi di immunità:

Immunità innata (naturale):

• Rapida e aspecifica
• Prima linea di difesa
• Include il complemento (umorale) e fagociti/cellule NK (cellulare)

Immunità acquisita (adattativa):

• Tardiva e specifica
• Include anticorpi (umorale) e linfociti T (cellulare)

💡 Le risposte innate servono per evocare quelle acquisite, e quelle acquisite potenziano quelle innate.

Immunità innata umorale - Il sistema del complemento:

• Insieme di proteine solubili e di membrana
• Può essere attivato attraverso tre vie: classica, alternativa e lectinica
• Tutte culminano nell'attivazione del complesso di attacco alla membrana che causa la lisi del microbo

Immunità innata cellulare - I fagociti:

• Monociti/macrofagi: eliminano il pericolo nella fase iniziale
• Cellule dendritiche: trasmettono il segnale di pericolo ai linfociti T

L'immunità acquisita riconosce specificamente gli antigeni espressi da batteri, virus o cellule tumorali, ed è caratterizzata da:

1. Diversità: capacità di riconoscere un infinito repertorio di antigeni
2. Specificità: ogni recettore è specifico per un solo antigene
3. Memoria: risposta più rapida e intensa a seguito di un nuovo incontro
4. Discriminazione del self: capacità di riconoscere ed attaccare solo le cellule estranee
5. Autolimitazione: capacità di spegnersi quando il pericolo viene meno

Anticorpi, Linfociti e Risposta Immunitaria

Gli anticorpi o immunoglobuline sono proteine utilizzate dall'immunità acquisita per riconoscere ed eliminare specifici pericoli. Sono costituiti da:

• Una regione costante con quattro catene pesanti
• Regioni variabili capaci di riconoscere l'antigene

I linfociti T si dividono in tre classi:

• Linfociti T citotossici $CD8+$: hanno attività battericida
• Linfociti T-helper $CD4+$: producono proteine specifiche che attivano la produzione di citochine
• Linfociti T regolatori $Tregs, CD4+$: regolano la distinzione self/non-self

Le cellule Natural Killer (NK) sono in grado di rilevare se i livelli di MHC-I (Complesso Maggiore di Istocompatibilità) espressi dalle cellule sono normalmente bassi, uccidendo quelle che presentano valori anomali, come le cellule tumorali o infettate da virus.

Per attivare la risposta immunitaria sono necessari due presupposti:

1. Far vedere l'antigene ai linfociti specifici
2. Informare i linfociti sul tipo di attacco da svolgere

Il sistema linfatico aumenta la probabilità di incontro dei linfociti con i loro antigeni, costituendo postazioni di controllo chiamate linfonodi.

Nei tumori si osserva una risposta immunitaria simile a quella contro i patogeni intracellulari, con antigeni tumorali captati dalle cellule presentanti l'antigene (APC) e presentati ai linfociti T citotossici.

Le immunodeficienze sono patologie caratterizzate da alterazioni a carico del sistema immunitario:

Forme primitive: legate ad alterazioni genetiche

• ID combinate (deficit di linfociti B e T)
• ID da difetto anticorporale
• Sindromi da ID ben definite
• Deficit delle funzioni complementari
• Deficit delle funzioni fagocitarie

⚠️ L'immunodeficienza più frequente è quella legata all'infezione da HIV, che causa una progressiva riduzione dei linfociti T CD4+.

Forme secondarie: manifestate a seguito di:

• Infezioni (HIV)
• Neoplasie
• Malattie autoimmuni
• Malattie con perdita proteica
• Forme iatrogene

Malattie da Ipersensibilità e Autoimmunità

Le malattie da ipersensibilità sono risposte immunitarie esagerate verso:

• Antigeni ambientali (allergeni)
• Microrganismi commensali
• Tessuti dell'ospite (autoimmunità)

Si distinguono in quattro tipi:

Tipo I $reazioni immediate, IgE-mediate$:

• Un individuo si sensibilizza verso un allergene, producendo IgE
• Le IgE si legano ai mastociti
• All'esposizione ripetuta, i mastociti rilasciano mediatori che causano:
  • Permeabilità vascolare
  • Contrazione della muscolatura liscia
  • Vasodilatazione
  • Distruzione della matrice cellulare

Manifestazioni cliniche:

• Anafilassi sistemica e shock anafilattico
• Rinite e congiuntivite allergica
• Asma allergico

Tipo II (reazioni citotossiche):

• Gli anticorpi si legano agli antigeni cellulari o tissutali
• Possono opsonizzare le cellule per la fagocitosi
• Attivano il complemento
• Alterano le funzioni cellulari

Tipo III (reazioni da immunocomplessi):

• Formazione di immunocomplessi $legame antigene-anticorpo$
• Possono causare malattia da siero, deposizione tissutale o lesioni localizzate

Tipo IV $reazioni cellulo-mediate$:

• Non basate sulla produzione di IgE ma sull'attivazione dei linfociti T
• Reazione ritardata $24-48 ore$
• Sintomi simili all'infiammazione: edema, arrossamento, indurimento

💡 L'autoimmunità insorge quando il sistema immunitario perde la capacità di distinguere il self dal non-self.

La tolleranza immunologica previene attacchi contro cellule proprie e si divide in:

• Tolleranza centrale: selezione negativa dei linfociti autoreattivi nel midollo osseo e timo
• Tolleranza periferica: meccanismi che impediscono ai linfociti autoreattivi di attivarsi in periferia

Esempi di malattie autoimmuni:

• Morbo di Graves (tipo II): anticorpi contro il recettore del TSH
• Lupus (tipo III): anticorpi contro antigeni nucleari
• Celiachia (tipo IV): reazione ai peptidi del glutine

Malattie Congenite e Genetica

Le malattie congenite si suddividono in:

Malattie geniche:

• Ereditarie (Fibrosi Cistica)
• Spontanee (Sindrome di Down)

Non genetiche:

• Ambientali (infezioni, farmaci)
• Accidentali (ipossia alla nascita)

Le malattie genetiche si classificano in:

• Malattie mendeliane: causate da mutazioni in un singolo gene
• Malattie cromosomiche: alterazioni del numero o della struttura dei cromosomi
• Malattie multifattoriali: determinate sia da mutazioni geniche che da fattori ambientali
• Malattie monogeniche con particolare modalità di trasmissione

Le mutazioni possono essere:

Geniche (influenzano un singolo gene):

• Sostituzione di basi: transizione (purina→purina, pirimidina→pirimidina) o trasversione (purina→pirimidina)
• Inserzione e delezione (INDEL): aggiunta o rimozione di nucleotidi
• Espansione delle ripetizioni nucleotidiche: aumento del numero di copie di triplette (es. Sindrome dell'X fragile)

In base all'effetto fenotipico:

• Mutazione missenso: sostituzione di un amminoacido
• Mutazione nonsenso: formazione di un codone di stop
• Mutazione silente: codifica per lo stesso amminoacido
• Mutazione neutrale: non altera significativamente la funzione proteica
• Mutazione con perdita/acquisto di funzione

⚠️ Non tutte le mutazioni sono dannose; il codice genetico è ridondante.

Cromosomiche (alterazioni del numero o struttura):

• Aneuplodie: nullisomia $2n-2$, monosomia $2n-1$, trisomia $2n+1$, tetrasomia $2n+2$
• Alterazioni strutturali: duplicazione, delezione, inversione, traslocazione

Le malattie genetiche possono seguire diversi modelli di ereditarietà:

• Autosomiche dominanti: colpiscono entrambi i sessi senza salti di generazione (Sindrome di Marfan, Corea di Huntington)
• Autosomiche recessive: si manifestano solo in omozigosi (Anemia falciforme, Fibrosi Cistica)
• Legate al sesso: legate ai cromosomi X o Y (Emofilia, Distrofia muscolare di Duchenne)